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lileigh

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[ 卵巢癌筛查的现状和未来]

卵巢癌筛查的现状和未来

北京协和医院妇产科  林巧稚妇产科研究中心

王姝 编译

本文的主要内容:关于卵巢癌筛查,PLCO临床观察表明其对改善卵巢癌死亡率并无益处;但UKCTOCS临床研究表明即便在正常范围内即便阴道超声无阳性发现,Ca125的进行性升高对于发现卵巢癌的作用值得重视,但其与患者生存的关系尚待2015年才能揭晓。其他关于卵巢癌筛查的指标或方法尚待继续发现或证实。

关于卵巢癌筛查与降低死亡率的证据尚待明确。美国前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究项目(PLCO)在19952007年进行了随机对照研究,筛查组30,63055-74岁的女性用血清Ca125界值(≥35ml/U)和阴道超声(TVS)在4年中进行每年一次的联合检查,之后2年单纯行Ca125检查;平均随诊时间为12.4年。筛查组和对照组分别有118100人死于卵巢癌。假阳性的患者因手术发生严重并发症的概率高达15%。且长期随诊发现研究组中有40.6%卵巢癌患者是在筛查研究结束后诊断卵巢癌。有筛查策略发现对并未减低死亡。该结果再次证明了美国预防服务工作组USPSTF的结果,对低危患者无需进行卵巢癌筛查。但最近美国医生的调查显示,3个中有1个医师仍认为卵巢癌筛查能使患者获益并会在临床中对患者作此建议。

但是其他研究并不支持这一结论。肯塔基的一项研究显示,每年超声检查发现的卵巢癌患者较该中心未接受筛查的卵巢癌患者,其5年生存率显著较高(74.8%±6.6% vs 53.7%±2.3%)。但该研究并非随机对照研究,很有可能研究组中有更多比例的健康志愿者。日本的Shizuoka卵巢癌队列筛查对低危的绝经后女性进行每年一次的CA125和超声检查表明,研究组的早期卵巢癌明显高于对照组(63% vs 38%)。英国卵巢癌合作研究(UKCTOCS)应用卵巢癌发病风险的时间序列计算程序处理Ca125结果,显示该筛查策略能增加疾病诊断的敏感性和特异性,但关于死亡率的资料要到2015年才能有结果。

另有研究表明,对于有家族史或基因检测BRCA1/2阳性的女性,每年的Ca125检测和阴道超声筛查不能发现早期卵巢癌。该结果在英国家族性卵巢癌筛查研究I期项目(UKFOCSS)中再次得以印证。但该项目还显示,筛查发现的卵巢/腹膜癌中,仅有30.8%I-II期,每年的卵巢/腹膜癌筛查可能对III-IV期患者更有意义。UFKOCSS II期项目,将CA125筛查间隔缩小至4个月;筛查发现的卵巢癌中有42%I-II期;而且92%的筛查发现卵巢癌能够完成满意的肿瘤细胞减灭术。

上述研究均选用Ca125作为血清肿瘤标志物,那么是否有其他的血清学标志物具有更优的筛查敏感性和特异性呢。有学者对PLCO项目中筛查发现的118例卵巢癌患者发病前6个月预留的血清,用35个可能的血清学标志物进行检测。结果发现:Ca125敏感性为86%HE4敏感性为73%。其他的肿瘤标志物均不敏感。且目前有共识认为,对于有症状就诊而诊断卵巢癌患者的标志物可能并不能作为筛查无症状人群的指标。

此外,基于卵巢癌发生学的二元论学说,学者们也更加着重区别不同病理类型卵巢上皮癌使用不用的筛查方案。例如,透明细胞和子宫内膜样卵巢癌的癌前病变可能是内异症,甚至是异常的在位内膜;粘液性和移行细胞癌源于卵管伞端和间皮细胞移行部位化生;而高级别的浆液性癌则来源于输卵管浆液性原位癌。因此未来卵巢癌筛查的另一条途径可能是血清标志物联合宫腔、卵管或宫颈管细胞学检测。

一般认为浆液性癌从原位癌、I期、II期肿瘤发展到有症状的晚期卵巢癌平均需4年的时间,即便是IIIIV期患者也可能在隐性(无症状)阶段再维持1年时间。最近学者提出,环境及遗传高危因素的多因素模型可能是未来卵巢癌筛查的方向。在无症状阶段肿瘤体积可能仅有1cm,即便是IIIIV期也仅发展到3cm左右,但在随后会以2个半月倍增的速度爆发式生长。由此推测,每年一次的常规筛查可能使卵巢癌在发展到III期之前得以发现。而且,有学者认为基于浆液性癌细胞量级与Ca125水平的关系,目前的筛查手段更容易发现体积大的肿瘤,而并非早期肿瘤。按肿瘤分泌Ca125的大致规律,第一个癌细胞出现后的9-10年形成大于等于25mm3的癌细胞团时才能检测到目前筛查使用的异常血清Ca125水平。

研究者期望寻找到其他特异的基因突变位点作为筛查的参考,但目前所选用的标本基本都是晚期卵巢癌组织,是否能反应并用于早期卵巢癌的筛查尚无证据。

根据Ca125反应肿瘤细胞的生长速度的考虑,对PLCO患者资料的回顾性研究显示Ca125平均增长速度与预测卵巢癌显著相关(每月19.749 U/ml),较非卵巢癌的正常女性高500倍(每月0.035 U/ml)。已有研究证明用Ca125增长速率较孤立的Ca125界值筛查卵巢癌价值更高。UKCTOCS项目在2010Helene Harris的卵巢癌会议上报告,用系列Ca125监测卵巢癌风险的计算方法能够发现阴道超声无法探及的卵巢癌。相关的研究尚待继续。

以肿瘤血管形成丰富为基础,实时显影的影像学检查通过对血流呈像也成为筛查发现卵巢癌的方法之一。目前发现微血管形成较大血管形成更能反映肿瘤生长情况。微泡造影阴道超声能提高肿瘤微血管的检测率。动物实验中,微泡上结合抗整合素、抗内皮素、抗血管内皮生长因子的一个或多个抗体,随着肿瘤组织生长对该微泡的结合摄取也增加,肿瘤靶位置超声的显影就越明显。由此可能开创了无创检测肿瘤血管形成的新途径。光诱导的内源性组织荧光也被用于肿瘤早期诊断。

目前多以年龄和结肠癌、乳腺癌、卵巢癌家族史用来区分高危和低危筛查人群。目前明确的高危的易感基因BRCA1BRCA2DNA错配修复基因,仅为遗传高危基因的很小一部分。

文章编译自:Menon U, Griffin M, Gentry-Maharaj A. Ovarian cancer screening-Current status, future directions. Gynecol Oncol. 2014;132(2):490-495.

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普弗沃

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